Los investigadores aún tienen que descifrar cómo analizar las muestras de biopsia de tejido sinovial para predecir la respuesta al tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide.[1]
Según una nueva investigación, la clasificación de los pacientes con base en el estado de las células B en el líquido sinovial no era fiable para predecir la respuesta al tratamiento con etanercept, tocilizumab o rituximab. De acuerdo con los autores, dirigidos por el investigador principal, Dr. Costantino Pitzalis, director del Centro de Medicina Experimental y Reumatología de la Queen Mary University of London, en Londres, Reino Unido, unos análisis moleculares más exhaustivos podrían ser más prometedores para desarrollar modelos de predicción del tratamiento de una enfermedad tan heterogénea como lo es la artritis reumatoide.
El artículo fue publicado en el número de noviembre de 2023 de The Lancet Rheumatology.[1]
Tratamiento de prueba y error
Los médicos no disponen de una forma fiable de predecir cómo pueden responder los pacientes a determinados fármacos y por ello los tratamientos actuales de la artritis reumatoide implican ensayo y error.
“Tanto en lo que respecta al primer fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético convencional, para todos los pacientes, como al primer fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico, para el subgrupo de pacientes que requieren estos fármacos, la elección de un fármaco se basa en argumentos pragmáticos más que en las características individuales del paciente”, comentó en un editorial adjunto la Dra. Annette H. van der Helm-van Mil, profesora de Reumatología en el Centro Médico de la Universidad de Leiden, en Países Bajos.[2]
La mayoría de las investigaciones sobre la predicción de la respuesta al tratamiento se han basado en características clínicas y biomarcadores sanguíneos, pero ninguno de los dos enfoques es fiable. “Por tanto, la medicina de precisión sigue siendo difícil de alcanzar”, afirmó. Las investigaciones más recientes se han centrado en la biopsia de tejido sinovial para fundamentar las decisiones de investigación.
Los estudios STRAP
En este estudio más reciente, los investigadores combinaron datos de dos estudios clínicos con idéntico diseño: el ensayo STRAP (Stratification of Biological Therapies by Pathobiology in Biologic-Naive Patients With Rheumatoid Arthritis), que tiene lugar en el Reino Unido, y el STRAP-EU, en el que se inscribió a pacientes de la Unión Europea. De acuerdo con los investigadores, estos ensayos son los mayores realizados hasta la fecha basados en biopsias.
En total, los investigadores reclutaron a 223 pacientes adultos sin tratamiento biológico de 26 universidades del Reino Unido y Europa. Los participantes se sometieron a una biopsia de tejido sinovial guiada por ecografía y fueron aleatorizados a etanercept (72 pacientes), tocilizumab (73 pacientes) o rituximab (78 pacientes). En un análisis histológico, 121 pacientes se caracterizaron bajo la categoría de escasas células B (BCP), 100 se clasificaron bajo la categoría de abundantes células B (BCR) y dos se clasificaron como indeterminados.
“Nuestra hipótesis era que los pacientes con una puntuación histológica o molecular de células B sinoviales baja tendrían menos respuesta a rituximab que a etanercept o a tocilizumab”, afirmaron los autores.
Sin embargo, para los pacientes de escasas células B, no hubo diferencias significativas en las respuestas al tratamiento en la semana 16 entre el grupo asignado a rituximab y los grupos tratados con etanercept o tocilizumab en conjunto. En ambos grupos, alrededor de 60% de los pacientes alcanzaron el criterio principal de valoración de al menos 20% de mejora en los criterios de respuesta del American College of Rheumatology.
Los resultados indican que “una clasificación dicotómica de células B sinoviales escasas frente a abundantes no permite predecir la respuesta al tratamiento en pacientes tratados con rituximab en comparación con etanercept o tocilizumab”, señalaron los autores.
Los resultados concuerdan con los del ensayo realizado por el mismo grupo de investigadores en 2021. En el ensayo R4RA participaron 164 pacientes que anteriormente habían tenido una respuesta inadecuada a los bloqueantes del factor de necrosis tumoral.[3] A continuación, los investigadores utilizaron un enfoque histológico similar para comparar su respuesta a tocilizumab o a rituximab.
Para los pacientes de escasas células B, no hubo una diferencia significativa en la respuesta al tratamiento entre el grupo tratado con tocilizumab y el grupo asignado a rituximab. Sin embargo, su clasificación de escasas células B mediante secuenciación del ARN sí hizo una diferencia. En este subgrupo, los pacientes a los que se administró tocilizumab mostraron una tasa de respuesta significativamente mayor que los tratados con rituximab.
Se necesitan análisis a nivel molecular
El estudio de 2021 demostró ─y este estudio más reciente lo ha confirmado aún más─ que “el examen histológico no es la forma de entender lo que ocurre con los tejidos ni de ser predictivo con ellos”, afirmó el Dr. Harris R. Perlman, jefe de reumatología de la Northwestern University Feinberg School of Medicine, en Chicago, quien no participó en la investigación.
Dr. Harris Perlman
“La mayoría de la gente cree ahora que hay que entender el tejido de forma unicelular ─utilizando la expresión génica de cada célula individual─ para tener una idea de lo que ocurre en el tejido”, señaló.
Dra. Elena Myasoedova
“La artritis reumatoide sigue diciéndonos que es más compleja que algo dicotómico”, añadió la Dra. Elena Myasoedova, directora del Grupo de Subespecialidades de Artritis Inflamatoria de la Clínica Mayo en Rochester, Estados Unidos quien tampoco participó en el estudio.
“Comprender mejor la heterogeneidad utilizando diferentes enfoques ‘-ómicos’ e introduciendo un enfoque bidimensional o tridimensional con biología espacial puede ser útil”, resaltó.
La transcriptómica espacial, por ejemplo, permite a los científicos medir toda la actividad de los genes en una muestra de tejido y trazar un mapa de dónde se produce esa actividad.
“Nos ayuda a comprender y visualizar las moléculas y su contexto único dentro de células y tejidos individuales”, explicó la Dra. Myasoedova.
Puesto que ya se dispone de análisis moleculares avanzados, el Dr. Perlman insistió en que el tejido sinovial sigue siendo la clave para desentrañar la medicina de precisión.
“El tejido es el pasaporte mágico”, dijo, “pero todo está en cómo lo analizas”.
Y está claro que los métodos analíticos más antiguos ─como el examen histológico─ no son suficientes, afirmó.
Un estudio más amplio y de tamaño similar al de STRAP, que incorpore múltiples fuentes de información de los pacientes para crear un modelo predictivo, desde la expresión génica hasta los síntomas clínicos, sería clave para comprender cómo avanzar en el campo del tratamiento de precisión de la artritis reumatoide, añadió.
“La medicina de precisión para la artritis reumatoide está cerca”, aseguró. “Todavía tenemos que entender los detalles”.
Los ensayos STRAP y STRAP-EU fueron financiados conjuntamente por el UK Medical Research Council y Versus Arthritis. Pfizer y Roche donaron los fármacos del estudio a través de una beca de investigación patrocinada por el investigador. Muchos autores, incluido el Dr. Pitzalis, tienen múltiples relaciones económicas con empresas farmacéuticas. Las Dras. Van der Helm-van Mil y Myasoedova han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Perlman es asesor de AbbVie, AnaptysBio, Exagen, Janssen y Kiniksa.
Esta noticia fue publicada originalmente en la edición en inglés de Medscape.